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Dans cette histoire, Horton l'éléphant entend un appel au secours venant d'un grain de poussière flottant dans l'air. Convaincu qu'une petite forme de vie existe sur ce grain de poussière, Horton est déterminé à les protéger, malgré le scepticisme et l'incrédulité des autres animaux de la jungle de Nool.

Horton découvre que le grain de poussière abrite la ville de Zouville, peuplée de microscopiques habitants appelés les Zous. Ces derniers sont en grand danger car le grain de poussière risque d'être détruit.