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Le film présente plusieurs histoires entremêlées qui explorent les différentes facettes du trafic de drogue, tant du côté des trafiquants que du côté des forces de l'ordre et des politiciens. Javier Rodriguez (interprété par Benicio Del Toro) est un policier mexicain de Tijuana qui se retrouve impliqué dans une lutte anti-drogue avec un général corrompu. Helena Ayala (interprétée par Catherine Zeta-Jones) est la femme d'un riche homme d'affaires arrêté pour trafic de drogue, et elle doit faire face à la réalité de ses activités criminelles.