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Dans cette suite du premier film "Blade", le personnage éponyme, interprété par Wesley Snipes, continue sa quête pour éradiquer les vampires. Cette fois-ci, il doit faire face à une nouvelle menace : une espèce de vampire plus puissante et dangereuse appelée les « Reapers », qui menace à la fois les humains et les vampires.

Dans le film, Blade forme une alliance précaire avec un groupe de vampires pour combattre cette nouvelle menace. Il fait équipe avec Nyssa, interprétée par Leonor Varela, et doit également travailler aux côtés de son ennemi juré, Deacon Frost.