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Dans ce film, Indiana Jones est capturé par des Soviétiques et emmené à la Zone 51, où il est forcé d'aider la colonel-professeur Irina Spalko à trouver un mystérieux objet magnétisé. Après une évasion périlleuse, il se retrouve sous enquête du FBI et est licencié de son poste de professeur. Il reçoit une lettre de la mère de Mutt Williams, un jeune motard, concernant la disparition du professeur Oxley, un chercheur qui avait été enlevé en Amérique du Sud alors qu'il recherchait un crâne de cristal légendaire.